拔除“异基因移植术后

复发T-ALL/LBL”治疗的痛点

克晓燕教授谈到，异基因移植术后复发的T-ALL/LBL，需要行二次异基因移植。但二次移植前如无法达到缓解，移植后复发率高，预后极差。可是，这么多年来“尚无有效的诱导缓解方案”是治疗的“痛点”，大家都在苦苦寻找，希望有所突破。

克晓燕胡凯教授团队近年来在CAR-T治疗B细胞淋巴瘤领域积累了丰富的经验，现应用供者来源的CD7 CAR-T细胞治疗作为异基因移植术后复发T-ALL/LBL桥接减瘤方案，在安全性可控的情况下，短期内获得了很好的疗效。在17名患者中，16名达到完全缓解，包括4名中枢侵犯和5名结外大包块的患者；完全缓解率为94.1%，疗效显著。大家都对于CART治疗后的CRS反应非常关注，我们的研究中只有2名患者合并有3级CRS，无ICANS发生；2名患者出现肠道IV度GVHD，均得到有效控制，无CRS及GVHD相关的死亡。供者来源CD7 CAR-T治疗可作为异基因移植术后复发T-ALL/LBL的有效诱导缓解方案。

克服“供者CD7 CAR-T”治疗的难点

供者CD7 CAR-T细胞治疗有一个难点，由于T淋巴细胞自身表达供者CD7抗原，供者CD7 CAR-T细胞体外培养时容易出现“自杀现象”，这样就无法保证足够数量的CART细胞用于治疗，可能CAR-T无法扩增，治疗失败。

杨帆医生说：我们实验室使用了特殊技术来减少供者CD7在CAR T淋巴细胞表面的表达，减少了供者CD7-CAR T细胞介导的自相残杀。我们的研究中，应用常规剂量FC预处理方案（氟达拉滨 30 mg/m2，环磷酰胺 300 mg/m2），所有体内均检测到供者来源CD7 CAR-T细胞的扩增。

由“供者CD7 CAR-T”细胞治疗引发的思考

虽然我们观察到很好的疗效，但仍有许多问题亟待解决。

杨帆医生谈到，患者回输供者CD7 CAR-T细胞后，可观察到供者CD7+淋巴细胞在三周后均消失，最长一名患者CAR-T后随访到32个月（未行二次移植），仍未观察到供者CD7+的T细胞亚群恢复。

与此同时，可观察到供者CD7-的T淋巴细胞重建，这样的免疫重建与供者CD7+T淋巴细胞从功能上有无不同？目前此类研究甚少；团队与航空航天大学于健教授团队深入合作，利用单细胞测序技术及基因富集分析来探索GSEA（Gene Set EnrichmentAnalysis），进一步探索了供者CD7 CAR-T治疗后的各细胞亚群的特点及免疫功能重建问题，其重要研究结果在Clinical Cancer Research杂志发表，题为“Single-cell transcriptomics reveals immune reconstitution in R/R T-ALL/LBL patients with donor-derived CD7 CAR-T therapy” （https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36735547/DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2924），为血液肿瘤专业领域的研究学者们在供者CD7 CAR-T治疗的基础研究领域提供了新的视角。除了免疫重建问题外，我们也观察到16（94.1%）名患者在供者CD7 CAR-T治疗后出现白细胞减少、血小板减少和中性粒细胞减少的严重血液学毒性，其中5/16（31.3%）名患者为持续至少一个月的长期细胞减少症，继发感染多见。中位随访8.16个月（95% CI：2.3-30.5）。在达到CR的患者中，6/16（37.5%）存活，其中5/6（83.3%）无病生存，1/6（16.7%）疾病复发。11名死亡患者中，7名死于复发，4名死于感染。5/17（29.4%）患者接受了来自不同供体的二次异基因移植，其中2/5（40%）无病生存，1/5（20%）复发，2/5（40%）复发后死亡。

综上所述，胡凯教授谈到，团队的前期初步研究显示供者CD7 CAR-T细胞治疗技术可能是异基因移植术后复发T-ALL/LBL患者的有效治疗手段。供者CD7 CAR-T的安全性可控，短期疗效优异。但后期疾病复发及感染仍是影响患者生存最重要的并发症。怎样提高生存率是后期亟待解决的关键性问题。我们已开展了进一步的临床观察和基础研究，期待能在不断探索中寻找到更适合的有效治疗方式，挽救更多的患者，让大家恢复健康，拥抱新的生活。