^{近日，由北京大学肿瘤医院、北京高博医院沈琳教授团队，牵头开展的一项重磅研究在线发表于国际顶级医学期刊BMJ，引发业界广泛关注。该研究旨在评估在未经治疗、不可切除的局部晚期或转移性HER2阴性胃或胃食管交界处腺癌患者中，卡瑞利珠单抗联合卡培他滨+奥沙利铂（CAPOX）序贯基于卡瑞利珠单抗的维持治疗（联合或不联合阿帕替尼）对比单纯CAPOX的疗效与安全性。研究结果显示，与单纯CAPOX相比，卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯基于卡瑞利珠单抗的维持治疗可显著延长患者总生存期（OS），但对两种基于卡瑞利珠单抗的治疗方案进行的探索性比较提示，在维持治疗阶段联用阿帕替尼并未带来额外生存获益，反而导致治疗相关不良事件（TRAE）的发生率和治疗中断率升高。}

 

^{突破求索：HER2阴性晚期胃癌免疫治疗后}

^{维持策略的“最优解”有待探索}

^{胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其中绝大多数病例为HER2阴性。目前，免疫治疗联合化疗已成为HER2阴性晚期胃癌的一线标准方案，能够显著改善患者生存，尤其在PD-L1高表达人群中获益更为明显。在临床实践中，为减轻长期治疗的累积毒性，通常在接受4~6个周期的双药化疗后，转为免疫检查点抑制剂单药或联合单药化疗的维持治疗。然而，后续维持治疗阶段的最佳策略以及强化治疗的潜在作用仍有待明确。}

^{阿帕替尼是一种高选择性血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）酪氨酸激酶抑制剂，已在中国获批用于晚期胃癌的三线及以上治疗。其作用机制不仅在于抑制血管生成和肿瘤细胞增殖，还能调节免疫抑制性肿瘤微环境。临床前研究表明，同时阻断PD-1和VEGFR2通路可能产生协同抗肿瘤作用。早期临床研究也观察到卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在经治患者中具有良好的抗肿瘤活性和可控的毒性。这提示，在免疫联合化疗诱导治疗后，于维持阶段加入阿帕替尼，可能增强治疗获益。一项Ⅱ期研究为此提供了初步支持，该方案在初治患者中显示出令人鼓舞的疗效。}

^{为系统评估这一策略，沈琳教授团队牵头开展了一项多中心、随机、Ⅲ期临床研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯基于卡瑞利珠单抗的维持治疗（联合或不联合阿帕替尼）对比单纯CAPOX化疗的疗效与安全性，并探索在维持治疗阶段加用抗血管生成药物的相对获益与风险。}

 

^{成效有别：卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯}

^{卡瑞利珠单抗维持治疗显著改善患者生存，}

^{联合阿帕替尼却未增效且增安全风险}

^{研究于2019年3月13日至2021年8月16日，在中国75家中心开展，共纳入885例既往未经治疗的HER2阴性不可切除局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌成年患者。患者按2:2:1随机分配至以下三组：卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗组（N=352）、单纯CAPOX化疗组（N=349）以及卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗治疗组（177例）。研究的主要终点为在PD-L1阳性人群（CPS≥1）和总体人群中，比较卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼维持治疗组与单纯CAPOX化疗组的OS。}

^{最终878例（99.2%）患者接受了至少一次指定治疗，三组基线特征总体均衡可比。三组中PD-L1 CPS≥1的患者比例分别为64.5%、68.2%和71.8%；基线存在转移性疾病的患者比例分别达100.0%、99.4%和100.0%，常见转移部位为肝脏（43.5%、49.0%、47.5%）和腹膜（19.3%、20.3%、22.0%）；截至2023年6月7日，中位随访时间分别13.5个月、12.1个月、13.7个月。}

^{所有患者均已停止指定治疗。按照研究方案，在完成4~6周期初始卡瑞利珠单抗联合CAPOX治疗后未出现疾病进展的患者中，共有224例（占该组63.6%）进入卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼维持治疗阶段，113例（占该组63.8%）进入卡瑞利珠单抗单药维持治疗阶段。}

 

^{PD-L1阳性人群疗效分析}

^{在592例PD-L1阳性肿瘤患者中，对三种治疗方案的疗效进行了比较分析。}

^{总生存期：数据截止时，共发生454例（76.7%）死亡事件。与单纯CAPOX组相比，卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组的OS显著延长，死亡风险降低20%（中位OS：15.0个月 vs. 12.5个月，HR=0.80，95%CI：0.65~0.98，P=0.02）（图1）。该组的12、18和24个月OS率分别为56.8%、41.9%和33.8%。而CAPOX组为52.9%、33.2%和22.8%。同样，与单纯CAPOX组相比，卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗组同样显示出OS改善，降低死亡风险24%（15.3个月 vs. 12.5个月，HR=0.76，95%CI：0.58~0.97，P=0.01）（图2），其12、18和24个月OS率分别为58.9%、44.5%和33.1%。未观察到卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组相较于卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗组有生存优势（HR=1.08，95%CI：0.83~1.40，P=0.29），提示阿帕替尼的加入未进一步延长生存。}

^{图1. 卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼 vs. 单纯CAPOX在PD-L1阳性人群和总体人群中的OS和PFS的Kaplan-Meier估计}

^{无进展生存期：数据截止时，共387例（65.4%）出现疾病进展或死亡。与单纯CAPOX相比，两种含卡瑞利珠单抗的方案均显著延长了无进展生存期（PFS）：卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组的中位PFS为7.9个月，优于CAPOX组的5.7个月，疾病进展或死亡风险降低33%（HR=0.67，95%CI：0.53~0.85，P<0.001）（图1）；卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗组的中位PFS为6.9个月，同样优于CAPOX组，风险降低29%（HR=0.71，95%CI：0.54~0.93，P=0.007）（图2）。而卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组与卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗组之间的PFS无显著差异（HR=1.02，95%CI：0.79~1.33，P=0.44）。}

^{图2. 卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗 vs. 单纯CAPOX在PD-L1阳性人群和总体人群中的OS和PFS的Kaplan-Meier估计}

^{肿瘤应答：卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组确认的客观缓解率（ORR）为62.6%，而CAPOX组为48.3%。两组的疾病控制率（DCR）相当。在有缓解的患者中，卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组的中位缓解持续时间（DoR）长于CAPOX组（9.0个月 vs. 5.4个月）。}

 

^{全体人群的疗效分析}

^{在878例全体人群中，对三种治疗方案的疗效进行了比较分析。}

^{总生存期：截至数据截止时，共发生709例（80.8%）死亡事件。与单纯CAPOX组相比，卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组的OS显著延长，死亡风险降低20%（13.5个月 vs. 12.1个月，HR=0.80，95%CI：0.68~0.94，P=0.004）（图1）。该组的12、18和24个月OS率分别为54.5%、38.9%和29.5%，而CAPOX组则为50.7%、31.2%和19.8%。与单纯CAPOX组相比，卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗组同样显示出OS改善，死亡风险降低20%（14.2个月 vs. 12.1个月，HR=0.80，95%CI：0.65~0.98，P=0.02）（图2），其12、18和24个月OS率分别为56.3%、39.3%和28.2%。两个卡瑞利珠单抗维持治疗组间的OS大致相似（HR=1.02，95%CI：0.82~1.26，P=0.45），提示阿帕替尼的加入未进一步延长生存。}

^{无进展生存期：数据截止时，共609例（69.4%）出现疾病进展或死亡。与单纯CAPOX化疗相比，两种含卡瑞利珠单抗的方案均显著延长了PFS：卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组的中位PFS为7.5个月，显著优于CAPOX组的5.6个月，疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63，95%CI：0.52~0.77，P<0.001）（图1）；卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗组的中位PFS为6.7个月，同样显著优于CAPOX组，疾病进展或死亡风险降低26%（HR=0.74，95%CI：0.59~0.93，P=0.004）（图2）。而两个卡瑞利珠单抗维持治疗组间的PFS无显著差异（HR=0.92，95%CI：0.74~1.15，P=0.23），表明两种维持策略的疾病控制效果相当。}

^{肿瘤应答：卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组的确认的ORR为57.1%，而CAPOX组为45.3%。两组的DCR相当。在有缓解的患者中，卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组的中位DoR长于CAPOX组（9.0个月 vs. 5.5个月）。}

 

^{按PD-L1状态进行的探索性分析}

^{在PD-L1不同表达水平的患者亚组中，与单纯CAPOX相比，卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组、卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗组的总体OS风险比普遍低于1.0。值得注意的是，在PD-L1 CPS>1的患者中，点估计值更为有利，且置信区间更窄，提示PD-L1阳性患者获益趋势更明显。}

^{通过在分层Cox模型中纳入治疗组与PD-L1 CPS评分分级（>1 vs. ≤1）的交互项来探究治疗效应与PD-L1表达的交互作用。交互作用检验结果显示（P值分别为0.12和0.08），未发现CPS＞1与CPS≤1亚组间的OS治疗效应存在统计学差异。}

^安全性

^{在安全性方面，卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组、CAPOX方案组、卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案序贯卡瑞利珠单抗组分别有99.7%、97.7%和98.9%的患者出现了任意级别的TRAE；≥3级TRAE的发生率分别为67.9%、45.3%、46.9%；治疗相关死亡率分别为2.8%、0.9%、1.7%；因TRAE导致任何研究药物停药的发生率分别为23.0%、6.0%、10.2%。}

 

^{小结与讨论}

^{在HER2阴性、不可切除、局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者中，无论是在PD-L1阳性人群还是总体人群中，与单纯CAPOX相比，卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯基于卡瑞利珠单抗的维持治疗均显著改善了OS。在本研究背景下，与卡瑞利珠单抗单药维持治疗相比，在卡瑞利珠单抗维持治疗中加入阿帕替尼并未进一步延长生存期，但与更高的≥3级不良事件发生率、治疗相关死亡率、治疗中止率等相关。这些发现表明，相对于CAPOX的生存获益主要由卡瑞利珠单抗驱动，对于未筛选的患者，常规强化使用抗血管生成药物进行维持治疗可能并无必要。未来的研究应明确免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物联合治疗的最佳时机、患者选择和用药顺序，并纳入可靠的生活质量和生物标志物数据，以优化个体化治疗策略。}

 

^专家简介

 

^{参考文献
Peng Z, et al. Camelrizumab plus CAPOX with camelrizumab based maintenance versus CAPOX alone as initial treatment for gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: randomised phase 3 trial. BMJ 2026;392:e086115.}

^{来源 | 肿瘤瞭望消化时讯}